Còn gọi là tá dược pha loãng (diluents), được thêm vào viên để đảm bảo khối lượng cần thiết của viên hoặc để cải thiện tính chất cơ lí của dược chất (tăng độ trơn chảy, độ chịu nén,… ), làm cho quá trình dập viên được dễ dàng hơn. Show Hiện nay, các dược chất dùng ở liều nhỏ (hàng miligam) ngày càng nhiều. Trong viên nén chứa các dược chất này, tá dược độn chiếm tỷ lệ lớn và quyết định tính chất cơ lý và cơ chế giải phóng dược chất của viên. Là tá dược độn được dùng khá phổ biến trong viên nén. Lactose dễ tan trong nước, vị dễ chịu, trung tính, ít hút ẩm, dễ phối hợp dược với nhiều loại dược chất. Lactose tồn tại dưới 2 dạng: Khan và ngậm nước (tùy theo điều kiện kết tinh). Dạng ngậm nước (a – lactose.H20) trên thị trường ở dưới dạng bột mịn, có nhiều loại KTTP khác nhau (từ 60 – 600 pm), thường dùng cho viên xát hạt ướt. Khi xát hạt ướt, lactose dễ tạo hạt, hạt dễ sấy khô, viên dễ đảm bảo độ bền cơ học và khả năng giải phóng dược chất ít bị ảnh hưởng bởi lực nén. Dạng khan (chủ yếu là p – lactose) dễ tan trong nước hơn dạng ngậm nước. Trơn chảy và chịu nén tốt hơn a – lactose do đó có thể dùng cho viên nén dập thẳng. Lactose phun sấy được chế từ lactose ngâm nước nhưng do trơn chảy và chịu nén tốt hơn lactose nên được dùng để dập thẳng. Trên thị trường có nhiều loại lactose phun sấy của các nhà sản xuất khác nhau có KTTP khác nhau, do đó có mức độ trơn chảy và chịu nén không giống nhau (Tablactose, Foremost…). Lactose là đường khử, do đó tương kỵ với các dược chất có nhóm amin như acid amin, pyrilamin maleat, phenylephrin HC1, salycylamid,… làm cho viên bị sẫm màu.  Dễ tan và ngọt, do đó thường dùng làm tá dược độn và dính khô cho viên hòa tan, viên nhai, viên ngậm. Khi dùng làm tá dược độn, có thể tạo hạt ẩm với hỗn hợp nước – cồn. Bột đường làm cho viên dễ đảm bảo độ bền cơ học nhưng khó rã, khi dập viên dễ gây dính chày, do đó thường kết hợp với tá dược độn không tan để tăng độ cứng cho viên. Hiện nay trên thị trường có một số loại tá dược bột đường dùng dập thẳng như: * Di-Pac: Là sản phẩm đồng kết tinh của 97% đường và 3% dextrin dưới dạng hạt nhỏ, trơn chảy tốt. Khi dập viên, viên không bị biến màu nhưng cứng dần trong quá trình bảo quản. * Nutab: Là đường tinh chế, kết hợp với 4% đường khử, 0,1 – 0,2% tinh bột ngô và làm trơn bằng magnesi stearat, có KTTP phân bố tương đối rộng, trơn chảy tốt. Dễ tan trong nước, vị ngọt hơn lactose, do đó hay được dùng cho viên hòa tan như với bột đường. Glucose trơn chảy kém, dễ hút ẩm, dễ đảm bảo độ bền cơ học cho viên nhưng có xu hướng làm cho viên cứng dần trong quá trình bảo quản, nhất là glucose khan. Glucose cũng có thể làm biến màu các dược chất kiềm và amin hữu cơ trong quá trình bảo quản giống như lactose. Để cải thiện độ trơn chảy của glucose dùng cho viên nén dập thẳng, người ta đã chế ra tá dược Emdex. Emdex là sản phẩm phun sấy của glucose với 3 – 5% maltose, trơn chảy và chịu nén tốt, nhưng vẫn rất háo ẩm. Rất dễ tan trong nước, vị hơi ngọt, để lại cảm giác mát dễ chịu trong miệng khi ngậm, do đó rất hay được dùng cho viên ngậm, viên nhai. Manitol ít hút ẩm, hạt tạo ra không chắc như bột đường và glucose. Manitol ở dạng tinh thể đều đặn có thể dùng để dập thẳng, nhất là với viên pha dung dịch. Là đồng phân quang học của manitol, dễ tan và vị dễ chịu như manitol, cho nên hay dùng trong viên ngậm, viên nhai phối hợp với manitol. Cũng như manitol, sorbitol có nhiều dạng kết tinh và vô định hình khác nhau. Cho nên nhiều khi các loại tá dược sorbitol do các nhà sản xuất khác nhau cung cấp, có sự khác nhau về độ trơn chảy, khả năng chịu nén, độ ổn định… (Trong 3 dạng đa hình a, p, y thì dạng y bền hơn cả, do đó phần lớn các tá dược có trên thị trường. Sorbitol có thể dùng dập thẳng, tuy nhiên do háo ẩm hơn manitol nên tỉ lệ tá dược trơn phải dùng nhiều hơn và độ ẩm trong phòng dập viên phải < 50%. Hay dùng các loại tinh bột, dẫn chất cellulose và bột mịn vô cơ. Là tá dược rẻ tiền, dễ kiếm, do đó hay được dùng ờ nước ta hiện nay. Tuy nhiên tinh bột trơn chảy và chịu nén kém, hút ẩm, làm cho viên bở dần ra và dễ bị nám mốc trong quá trình bảo quản. Khi dùng tinh bột, thường phải phối hợp với khoảng 30% bột đường để đảm bảo độ chắc của viên. Là tinh bột đã qua xử lý bằng các phương pháp lý – hóa thích hợp nhằm thủy phân và thay thế từng phần rồi tạo hạt. Tinh bột biến tính chịu nén và trơn chảy tốt hơn tinh bột, hòa tan từng phần trong nước tùy theo mức độ thủy phân. Trên thị trường có nhiều loại tinh bột biến tính với các tên thương mại khác nhau: Starch 1500; Lycatab, Primojel, Eragel… Là tá dược dùng ngày càng nhiều, nhất là trong viên nén dập thẳng, do có nhiều ưu điểm: Chịu nén tốt, trơn chảy tốt, làm cho viên dễ rã. Trên thị trường có nhiều loại cellulose vi tinh thể dùng làm tá dược với tên gọi thương mại khác nhau như Avicel, Emcocell, Paronen…, trong đó hay dùng nhất là Avicel. – Viên dập với Avicel dễ đảm bảo độ bền cơ học, độ mài mòn thấp, không cần dùng lực nén cao. Avicel dễ tạo hạt, hạt dễ sấy khô, dược chất dùng ở liều thấp và chất màu dễ phân bố đều trong khối hạt và trong viên. Avicel là tá dược dập thẳng được dùng nhiều nhất. Tuy nhiên viên chứa nhiều Avicel khi bảo quản ở độ ẩm cao có thể bị mềm đi do hút ẩm. Có thể khắc phục bằng cách kết hợp với các tá dược trơn chảy ít hút ẩm hơn như Fast – Flo lactose. Không nên dùng cho các dược chất sợ ẩm như aspirin, penicilin, vitamin. Trên thị trường hiện nay thường dùng 2 loại Avicel: PH 101 có kích thước hạt trung bình 50 pm và PH 102 có kích thước hạt 90 pm. Avicel giá thành cao nên hiện nay vẫn chưa được dùng nhiều ở nước ta. Là tá dược vô cơ, bền về lí – hóa, không hút ẩm, trơn chảy tốt. Trên thị trường, tá dược dập thẳng chứa dicalci phosphat được bán dưới tên thương mại là Emcompress hoặc Ditab (trong đó dicalci phosphat được phối hợp với 5 – 20% các tá dược khác như tinh bột, Avicel, magnesi stearat). Viên dập vối dicalci phosphat có độ bền cơ học cao, rã chậm, vì vậy không nên dùng ở tỉ lệ cao với dược chất ít tan. Dicalci phosphat có tính kiềm nhẹ (pH 7 – 7,3), do đó không dùng cho các dược chất không bền trong môi trường kiềm. Ở trong đường tiêu hóa, tá dược này có thể tạo phức làm giảm hấp thụ một số dược chất (như tetracyclin, phenytoin…). Là những tá dược có khả năng hút, cho nên có thể dùng cho viên nén chứa cao mền dược liệu, chứa dược chất háo ẩm, dầu và tinh dầu. Trong một số viên, các tá dược này còn đóng vai trò antacid hoặc cung cấp ion vô cơ cho cơ thể. Tuy nhiên, đây là những tá dược có tính kiểm, cho nên không dùng cho các dược chất có tính acid, các muối acid… Nguồn tham khảo: Tá dược độn là gì? Phân loại, vai trò, Tên thương mại Trong quá trình thiết lập công thức bào chế các sản phẩm thuốc, ngoài dược chất không thể thiếu những tá dược để thuốc được ổn định, tiện sử dụng, tăng sinh khả dụng, giúp viên bóng đẹp hơn. Những tá dược này tuy không có tác dụng chữa bệnh nhưng nó lại ảnh hưởng rất lớn đến hiệu lực và thời gian đạt tác dụng của thuốc. Trong đó, nhóm tá dược phổ biến đầu tiên cần biết đến là tá dược độn. Khái niệmTá dược độn hay còn được gọi là tá dược pha loãng vì mục đích đầu tiên sử dụng loại tá dược này là để đảm bảo khối lượng cần thiết của viên, tăng kích thước viên lên dễ dàng dập nén và tạo hình dạng cho viên, đóng gói cũng thuận tiện hơn. Vai trò của tá dược độnCác dược chất ở mức liều điều trị thường chỉ tính nhỏ hơn vài trăm miligam, vì thế tá dược độn sẽ chiếm một tỷ lệ cao và quyết định tính chất vật lý, hóa học, cơ chế rã của viên. Trong các dạng thuốc bột, đặc biệt là thuốc rắn, tá dược độn đóng vai trò to lớn cho thành công của một chế phẩm thuốc, nó tham gia vào quá trình tạo ra hỗn hợp bột kép có độ trơn chảy, chịu nén đạt yêu cầu để dập viên, giúp viên có lượng đủ lớn có thể nén thành khối được, tạo điều kiện cho viên rã theo các cơ chế khác nhau… Cũng như các loại tá dược khác, tá dược độn không nên có tác dụng dược lý với cơ thể lại càng không được tương tác lý hóa với các thành phần khác trong công thức. Tá dược độn cần đạt những yêu cầu nhất định về độ tinh khiết, đồng đều kích thước tiểu phân, giới hạn nhiễm khuẩn hoặc là tá dược vô khuẩn, hàm ẩm phù hợp… Phân loạiTá dược độn được phân loại theo nhiều cách khác nhau, có thể phân loại chúng theo nguồn gốc gồm nguồn hữu cơ, vô cơ hoặc tá dược đa chức năng. Người ta thường phân loại chúng theo độ tan để thuận tiện cho việc lựa chọn sử dụng trong công thức. Nhóm tá dược tan trong nướcTá dược độn tan trong nước chủ yếu là các đường vừa có thể tăng khối lượng viên đạt quy định vừa điều hòa sự chảy, khả năng chịu nén mà cũng có vị dễ chịu dễ uống, nhai ngậm… Các hay được dùng là lactose, sorbitol, saccharose, manitol, glucose, dưới đây là đặc điểm chi tiết về các đường này. LactoseĐường lactose là tá dược độn thường dùng trong bào chế viên nén. Đặc điểm chung của lactose là rất dễ tan trong nước nhưng ít hút ẩm, vị ngọt dễ chịu, trung tính, có khả năng phối hợp được nhiều dược chất. Có ba loại lactose điển hình Lactose khan (chủ yếu là dạng beta) tan tốt hơn dạng ngậm nước, có thể sử dụng trong dập thẳng được vì có độ trơn chảy và chịu nén tốt. Lactose ngậm nước (chủ yếu là dạng alpha ngậm một phân tử H2O) thường dùng ở dạng bột mịn, dễ tạo hạt, hạt dễ sấy khô, đảm bảo độ bền cơ học cho viên, tăng độ cứng trong quá trình bảo quản, có nhiều loại kích thước tiểu phân, khả năng rã kém, giải phóng dược chất ít bị ảnh hưởng bởi lực nén. Lactose phun sấy là sử dụng lactose ngậm nước và công nghệ phun sấy để tăng sức chịu nén, độ trơn chảy hơn các loại lactose thông thường vì thế, có thể dùng chúng trong dập thẳng. Giá thành của lactose phun sấy cao hơn hai dạng trên rất nhiều. Tuy nhiên, so với một số tá dược độn khác, lactose vẫn xếp vào loại chịu nén kém, có nhược điểm là dễ ngả màu nâu trong quá trình bảo quản, đặc biệt lactose là đường khử nên tương kỵ nếu kết hợp với thành phần khác chứa nhóm amin. Một số loại Lactose được xếp vào tá dược đa chức năng do có sự trộn lẫn của lượng lớn lactose và một lượng các thành phần khác nữa hoặc các dạng tồn tại khác nhau của lactose để khắc phục nhược điểm của lactose tinh khiết và bổ sung thêm công dụng của tá dược như sản phẩm Fast flo lactose (bột phun sấy hỗn hợp của lactose tinh thể và lactose vô định hình để làm tăng độ cứng, độ ổn định nhưng không ảnh hưởng đến khả năng rã của viên), Ludipress (93% lactose.H2O, 3.5% polyvinylpyrrolidone, 3.5% crospovidone nhằm tích hợp tá dược độn tăng độ ổn định, độ cứng, tá dược dính để liên kết tiểu phân bền chặt với tá dược siêu rã giúp tăng khả năng giải phóng dược chất, tăng sinh khả dụng), Microcelac (75% lactose và 25% cellulose vi tinh thể, một tá dược độn tan trong nước, một tá dược độn không tan tạo vi mao quản tăng khả năng rã) GlucoseGlucose là đường đơn, có vị ngọt hơn lactose, dễ tan trong nước nên hay được dùng cho các viên hòa tan. Glucose đảm bảo độ bền cơ học của viên, tăng độ cứng của viên nhưng khi bảo quản, viên có xu hướng cứng dần do dễ hút ẩm nhất là dạng glucose khan. Độ trơn chảy của glucose rất kém, để cải thiện điều này, người ta đã sử dụng công nghệ phun sấy và thêm một lượng 3-5% maltose vào tạo ra sản phẩm Emdex có khả năng trơn chảy, chịu nén tốt hơn nhưng vẫn rất háo ẩm. Không nên kết hợp các dược chất kiềm, amin hữu cơ với glucose vì sẽ làm biến màu chúng. Bột đườngBột đường hay còn gọi là saccharose, vị ngọt hơn glucose, dễ tan, dễ hút ẩm. Loại này rất thường dùng làm tá dược độn, dính khô trong viên hòa tan và viên nhai. Chúng có thể tạo hạt ẩm khi hòa với nước-ethanol, làm tăng độ cứng của viên nhưng khó rã hay dính chày cối khi dập viên. Để khắc phục nhược điểm này, có thể sử dụng trong dập thẳng, có các dạng tá dược bột đường sau Di-pac là sản phẩm đồng kết tinh của 97% đường và 3% dextrin dạng hạt nhỏ, ưu điểm là chịu nén và trơn chảy tốt, ít biến màu, nhược điểm là vẫn cứng dần trong quá trình bảo quản. Nutab là sự kết hợp của đường tinh chế với 4% đường khử, 0,1-0,2% tinh bột ngô, lượng nhỏ magnesi stearat giúp trơn chảy tốt nhưng kích thước tiểu phân phân bố tương đối rộng. ManitolLà đường có vị ngọt mát dễ chịu, rất dễ tan trong nước nên sử dụng cho viên ngậm, viên nhai vừa là tá dược độn vừa là tá dược điều vị mà lại không gây sâu răng. Khả năng đảm bảo độ bền cơ học của manitol không cao như glucose và bột đường, viên dập không cứng chắc bằng nhưng manitol ở dạng tinh thể đều vẫn có khả năng sử dụng làm tá dược độn cho dập thẳng vì chịu nén của chúng khá tốt đặc biệt người ta thường dùng với viên pha dung dịch uống. Một ưu điểm khác nữa của manitol là ít hút ẩm, dễ bảo quản hơn một số loại tá dược khác nên giá thành tương đối đắt. SorbitolLà đồng phân quang học với manitol nên giống manitol ở nhiều điểm như vị ngọt mát dễ chịu, dễ tan, hay dùng cho viên ngậm hoặc nhai. Sorbitol có những dạng kết tinh và vô định hình khác nhau nên cùng là sorbitol nhưng nếu không kiểm soát dạng tồn tại thì khả năng tăng độ trơn chảy, chịu nén, tăng ổn định, độ tan… của mỗi nhà sản xuất, thậm chí của mỗi lô mẻ sẽ có sự khác biệt. Sorbitol có ba dạng đa hình là alpha, beta, gama, trong đó dạng gama bền nhất. Sorbitol giúp tăng độ cứng, độ trơn chảy, chịu nén tốt, có thể sử dụng làm tá dược độn trong dập thẳng được nhưng do đường này hút ẩm hơn manitol nên thường phải thêm các tá dược trơn và làm việc trong môi trường có độ ẩm nhỏ hơn 50% hoặc kết hợp sorbitol và manitol để giảm hút ẩm và giảm giá thành mà vẫn đáp ứng được mục đích sử dụng. Nhóm không tan trong nướcTá dược độn không tan trong nước thường là tinh bột, cellulose và dẫn chất của nó, các muối vô cơ không tan.Dưới đây là chi tiết đặc điểm và ứng dụng của mỗi loại. Tinh bộtTinh bột có một và ưu điểm là rẻ tiền, dễ kiếm nên rất hay được đưa vào sử dụng, Tuy nhiên, tinh bột lại hút ẩm gây bở viên và dễ nhiễm vi sinh vật nấm mốc, trơn chảy kém khi dập không đồng đều hàm lượng, chịu nén kém nên khó dập viên. Để khắc phục nhược điểm và phát huy ưu điểm của tinh bột, người ta thường phối hợp tinh bột với 30% bột đường để tăng độ ổn định cơ học cho viên. Tinh bột không chỉ là thành phần độn mà nó cũng có thể được thêm vào tùy nồng độ làm tá dược dính khi có nước gọi là hồ tinh bột, tá dược rã theo cơ chế vi mao quản do cấu trúc xốp (rã trong 50-75%, rã ngoài 25-50%), tá dược trơn (5-10%)nếu được sấy khô. Tinh bột biến tínhTinh bột biến tính là sản phẩm tinh bột đã được thủy phân một phần bằng các phương pháp lý hóa, độ tan phụ thuộc và mức độ thủy phân. Tinh bột biến tính có thể trơn chảy kém nhưng vẫn tốt hơn tinh bột và khả năng chịu nén tốt. Do có khả năng trương nở mạnh trong nước nên đây cũng là một tá dược rã tốt, dính tốt. Một số tên thương mại khác nhau của tinh bột biến tính trên thị trường hay dùng là Starch 1500, Lycatab. Cellulose vi tinh thểCellulose vi tinh thể là một trong các dẫn chất của cellulose, được dùng trong công nghệ dược phẩm ngày càng nhiều với cái tên thương mại là Avicel. Những viên nén dập thẳng thường sử dụng cellulose vi tinh thể làm tá dược độn do khả năng trơn chảy và chịu nén của nó rất tốt mà lại làm viên dễ rã. Không cần dùng lực nén cao nhưng viên có chứa tá dược độn là Avicel thường đảm bảo độ bền cơ học, độ mài mòn thấp, dễ tạo hạt, hạt dễ sấy khô có thể phân bố đều trong hạt cũng như trong viên…Bên cạnh những ưu điểm trên Avicel cũng có nhược điểm là trong độ ẩm cao thường dễ hút ẩm nên hay được thêm các chất làm trơn để điều hòa sự chảy, chống hút ẩm, cũng không nên dùng Avicel khi dược chất sợ ẩm như vitamin, aspirin, penicillin. Avicel tương đối đắt nên cũng ít được dùng ở nhiều cơ sở sản xuất nhỏ. Cellulose etherCellulose ether thường là thành phần trong các vỏ bao dạng thuốc giải phóng kéo dài, tá dược độn, dính, rã với các tên viết tắt như CMC (carboxymethylcellulose), HPC (hydroxypropylcellulose), EC (ethylcellulose), HPMC (hydropropylmethylcellulose),… chỉ có EC không tan trong nước còn lại đều tan được. Đặc điểm của chúng đều có khả năng trương nở mạnh để tạo môi trường có độ nhớt cao, tăng phân tán dược chất, tăng tính ổn định cơ học cho các dạng hỗn dịch, hỗn nhũ tương… Cellulose esterCellulose ester là liên kết ester của acid hữu cơ hoặc vô cơ và nhóm -OH của polymer trong đó các ester của acid hữu cơ dùng nhiều trong sản xuất dược hơn. Các dạng này đều không tan trong nước nên hay sử dụng cho tạo màng film kiểm soát giải phóng. Một số cellulose ester thường dùng là cellulose acetate (CA), Cellulose acetate butyrate (CAB), cellulose acetate phthalate (CAP), hydroxupropylmethylcellulose phthalate (HPMCP), Cellulose acetate trimelitate(CAT). Calci phosphat dibasicCalci phosphat dibasic là tá dược vô cơ, không hút ẩm, trơn chảy tốt và bền về mặt hóa lý nên có thể sử dụng dập thẳng được. Tuy nhiên không nên sử dụng với tỷ lệ cao vì khả năng rã viên chậm. Calci phosphat dibasic có tính kiềm nhẹ nên không dùng với dược chất kém bền trong môi trường kiềm, muối này cũng có khả năng tạo phức làm giảm hấp thu một số thuốc như phenytoin, tetracyclin… nên cần lưu ý khi dùng các chế phẩm có thành phần này với các thuốc trên. Tên thương mại thường gặp của tá dược này là Emcompress với thành phần chủ yếu là dicalci phosphat và 5-20% tá dược khác. Calci carbonat, magnesi cacbonatCalci carbonat, magnesi carbonat đều có khả năng hút nên có thể dùng trong viên nén chứa cao dược liệu, tinh dầu, chất háo ẩm. Tá dược có độ trơn chảy tốt nên có thể dùng dập thẳng nhưng rã kém. Các muối này đều có tính kiềm không nên dùng với dược chất có tính acid, muối acid… Các loại muối này nhìn chung giá thành thấp, dễ kiếm. Một số tên thương mại thường dùng của nhóm này như Cal-carb (95% CaCO3 và 5% maltodextrin); Calcium 90 (90% CaCO3 và 9% tinh bột); Cal-tab (93% CaSO4 và 7% gôm). Theo nguồn gốc gồm ba nhómTá dược độn hữu cơ có bốn loại là tinh bột và tinh bột biến tính; cellulose; các loại đường: Sucrose, manitol, sorbitol, xylitol; dẫn chất cellulose và cellulose vi tinh thể; lactose… Tá dược độn vô cơ là các muối calci như CaCO3, tricalcium phosphate, dicalcium phosphate, calci glycerophosphat… Tá dược đa chức năng là kết hợp 2 hoặc 3 loại tá dược các quá trình vật lý thích hợp như phun sấy; phân biệt theo tên thương mại hoặc theo tá dược chính trong thành phần; đảm nhận cùng lúc 2 hoặc nhiều chức năng nên có thể dập thẳng Tên thương mại các tá dược độn chuyên dụng cho dập thẳngAvicel PH101 và PH102 (bản chất là cellulose vi tinh thể) SMCC (50 và 90) (bản chất là cellulose vi tinh thể kết hợp với silicon dioxide) UNI-PURE (WD) (bản chất là tinh bột được thủy phân 1 phần) UNI-PURE (LD) (bản chất là tinh bột tỉ trọng thấp) DC Lactose (Lactose khan) Di-tab (Dicalci phosphat) Không tìm thấy sản phẩm nào khớp với lựa chọn của bạn. |
